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PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, (2020): 9554-9565
Abstract
基底神经节在决策和行动选择中发挥重要作用，主要基于来自皮层、丘脑和多巴胺系统的输入。它们的主要输入结构纹状体是这一过程的核心。它由两种类型的投射神经元组成，共同代表95%的神经元和5%的中间神经元，其中包括胆碱能、快速脉冲和低阈值脉冲亚型。这些神经元的膜特性、胞体-树突形状以及纹状体内和纹状体外突触相互作用在小鼠中得到了很好的描述，因此可以对它们进行足够详细的模拟以捕捉它们的内在特性以及连接性。我们专注于纹状体细胞/微电路水平的模拟，其中分子/亚细胞和系统水平相吻合。我们使用关于突触连接、细胞形态和电生理特性的可用数据，展示了一个几乎完整的小鼠纹状体模型，以创建一个模拟真实网络的微电路。纹状体体积填充有具有适当细胞密度的重建神经元形态，然后我们根据神经突之间的并置作为可能的突触将神经元连接在一起，并使用可用的连接数据进一步限制它们。此外，我们模拟了涉及10000个神经元的纹状体子集，输入来自皮层、丘脑和多巴胺系统，作为原理证明。这种生物尺度的模拟应该作为一种宝贵的工具来理解这种复杂结构的运作模式。该平台将使用新数据进行更新并扩展以模拟整个纹状体。
Significance
我们的目标是重建一个全面的小鼠纹状体细胞水平模型，以提供一个框架来整合和解释纹状体数据。 我们代表主要的纹状体神经元亚型，两种类型的投射神经元(dSPNs和iSPNs)产生直接和间接通路，快速脉冲中间神经元，低阈值脉冲中间神经元和胆碱能中间神经元作为详细的隔室模型，用属性接近其生物学对应物。纹状体和传入突触输入(皮质、丘脑、多巴胺系统)都针对现有数据进行了优化，包括短期可塑性。该模型平台将用于生成关于纹状体功能或网络动态现象的新假设。
图 1. 纹状体微电路和神经元亚型的组织。(A) 显示基底神经节亚核的小鼠大脑背视图。背侧纹状体(dSTR)、苍白球外部和内部段(分别为GPe和GPi)、丘脑底核(STN)、黑质网状部和致密部(分别为SNr和SNc)以相对大小显示。颜色编码如图所示。(B1) 纹状体的主要细胞是纹状体投射神经元(SPN)。它们约占所有纹状体神经元的95%，形成两个大致相等的细胞池，它们的投射目标不同，分别属于直接和间接通路，dSPN和iSPN。(B2) 中间神经元包括胆碱能和GABA能中间神经元(IN) (6)。通过对小鼠新纹状体神经元总数的无偏计数，表达小白蛋白的快速脉冲(FS)细胞占1.3%，NPY/SOM+低阈值脉冲(LTS)中间神经元占0.8%，钙视网膜蛋白阳性细胞(CR)在啮齿动物中约为0.5%，酪氨酸羟化酶阳性中间神经元(THIN)为0.3%，NPY/SOM-神经胶质细胞(NGF)细胞为0.2%，胆碱能中间神经元(ChIN)为1.1%。(C) dSTR内涉及dSPN、iSPN、FS、LTS和ChIN的示意图连接。神经元亚型内和神经元亚型之间的连接概率由各自的箭头表示；红色数字对应于50 μm距离处的体细胞对的连接概率，而蓝色数字对应于100 μm。
大脑的一个重要作用是帮助生物体根据特定情况的需要做出适当的决定，并将这些决定作为适合条件的协调一致的行动来实现。这可能与任何事情有关，从逃避或攻击行为到更微妙的动作，如眼球运动或弹钢琴。在这种情况下，基底神经节及其来自皮层、丘脑和多巴胺系统的输入起着重要作用。在啮齿动物中，纹状体的背外侧部分，广泛的基底神经节输入阶段，参与控制先天运动和习得的运动模式，称为习惯(1-3)，而背内侧部分被认为与目标定向运动有关，即适应给定情况的新颖运动。这两种运动的区别并不明显。人们可以设想皮层和纹状体的相对作用，因为皮层会广播产生给定运动的愿望，而纹状体实际上会决定它是否会被实现(4)。我们的目标是模拟纹状体的微电路，基于关于纹状体投射神经元和中间神经元的细胞特性及其在纹状体内的连接性的详细信息，以及部分来自本研究中进行的实验的数据。
纹状体(图1A)是迄今为止基底神经节中最大和最复杂的部分(5)。基底神经节的其他成分是它们的输出核、黑质网状部(SNr)和苍白球内部(GPi，在啮齿动物中也称为内脚核)，以及内在核、丘脑底核(STN)和苍白球外核(GPe，在啮齿动物中也是GP)。小鼠纹状体由大约170万个神经元组成，而输出核要小得多，每个神经元的数量不到纹状体中神经元数量的2%。
纹状体整合了来自皮层、丘脑、脚桥核(PPN)和多巴胺系统(黑质致密部[SNc]和腹侧被盖区)不同部分的信息。在啮齿动物纹状体中，95%到96%的神经元是GABAergic纹状体投射神经元(SPN)，它们分为两个亚群，一个表达多巴胺1受体(D1R)和P物质(SP)，并直接靶向输出核(GPi/SNr)，代表"直接通路"(图1B1)，它可以通过解除脑干运动中心的抑制来启动运动。因此，它们被称为dSPN。另一半表达D2R，靶向GPe，并代表间接途径。该亚群的神经元被称为iSPN。它们的净效应是进一步增强基底神经节输出核的强直抑制活性。
小鼠纹状体中不到5%的神经元是中间神经元，它们可以细分为多个亚群(图1B2中的饼图；参考文献6)。我们在这里关注三个重要的亚型，胆碱能(ChIN)、快速脉冲(FS)和低阈值脉冲(LTS)，纹状体内的连接可用(图1C)，以及膜特性和详细形态(7, 8)。这意味着模型中代表了超过98%的所有纹状体神经元。
纹状体已通过实验进行了广泛的研究(2, 3, 7, 9)。它的特征从亚细胞、细胞和突触水平到其参与行为以及在许多神经和精神疾病中发生的功能障碍。要揭示纹状体的内在功能，模拟是必不可少的，并结合详细的实验。跨越亚细胞-微电路-系统级别的模拟是必要的，以便以进一步增强我们对功能的理解的方式整合来自这些不同生物水平和条件的数据，并允许形成可测试的假设/预测。
处理基底神经节不同方面的计算模型已经在几个抽象级别上制定，从系统级模型研究假设的基底神经节"功能"或健康和疾病中的网络动态，使用通常使用点神经元集合模拟的脉冲网络或使用基于发放率的描述(例如，参考文献10-14)。这些也已通过解决行为背景的具体模型得到验证(15)。方法还使用细胞水平的电生理学和形态学数据来更直接地约束详细的单神经元多室Hodgkin-Huxley模型，例如SPN和纹状体FS中间神经元(例如，参考文献16-24)。其他基底神经节核中的神经元也存在详细的单神经元模型(例如，参考文献25)。最后，我们还有由多巴胺或腺苷受体激活的细胞内信号通路模型(26-29)。
虽然这些模型已经独立研究了不同解剖背景下的基底神经节功能，但迫切需要有一个详细的通用模拟平台，它允许我们整合来自不同生物学细节层次的数据。在此，我们专注于纹状体微电路水平的模拟，其中分子/亚细胞和系统水平相吻合。我们使用连接数据展示了一个几乎全尺寸的小鼠纹状体微电路，以及详细的重建神经元形态，以创建一个模拟真实网络的微电路(参见参考文献30和31)。我们用重建的神经元填充纹状体，在小鼠纹状体中发现的密度为80500个神经元/mm3，并根据神经突之间的并置作为假定的突触将它们连接在一起，然后进一步修剪以反映可用的连接数据。
纹状体有两个主要区室，即纹状体和基质。纹状体部分(小鼠约15%)包含与基质相同类型的神经元，但传出连接与多巴胺神经元的控制有关，并且它具有不同的传入输入，主要来自边缘系统(32-36)。我们模拟平台的描述代表了矩阵隔室，这是纹状体的最大部分，它与运动控制有关。
Results
基于详细的实验数据，我们模拟了SPN的两种亚型以及ChIN、FS和LTS中间神经元类型的几个实例，我们将在下面报告。这包括表示每个亚型的体树突和轴突形态，并结合有关膜特性、离子通道亚型等的信息(材料与方法以及SI附录)。这些数据已经补充了RNA测序(RNA-seq)信息(SI附录，图S1和材料与方法)关于哪些亚型离子通道在不同细胞类型中表达以获得尽可能精确的每种细胞类型的模拟。单细胞模型使用Blue Brain Python优化库(BluePyOpt, https://github.com/BlueBrain/BluePyOpt)进行优化，这是一个用于数据驱动模型参数优化的可扩展框架。每个模型都适合从单个细胞的胞体记录的电压轨迹。使用电物理特征提取库(eFEL，https://github.com/BlueBrain/eFEL)测量模型优化和验证所需的关键特征，如基准电压、动作电位宽度和高度、平均发放率等。针对亚阈值和超阈值电流注入的一组扩展特征和实验协议进一步验证了针对特征子集和胞体电流注入优化的模型，如下所述(另见SI附录，补充方法)。在接下来的步骤中，为了构建微电路，我们使用有关细胞密度、树突和轴突形态的知识来预测神经元连接，并进一步模拟纹状体内突触特性，还包括来自皮层、丘脑和多巴胺系统的外在输入。最后，当由皮层、丘脑和多巴胺系统驱动时，我们模拟了详细纹状体网络的一个子部分。
Simulations of Striatal Projection Neurons of the Direct and Indirect Subtype. 直接和间接亚型的SPN非常相似，但在形态和膜特性方面并不相同(37)。iSPN具有明显较小的整体树突状乔木，具有较少的一阶树突(38, 39)，并且具有比dSPN稍高的兴奋性。此外，dSPNs表达D1R和P物质，而iSPNs表达D2R和脑啡肽。
在图2A中，我们展示了从实验中重建的dSPN，其中蓝色的树突状乔木和灰色的轴突分支。树突是多刺的，从距胞体15到30 μm处开始，在50 μm处达到稳定密度，并延伸到远端树突(40)。枝晶的末端分支占枝晶长度的80%(SI附录，图S2)。细胞(红色)及其模拟对应物(黑色)的响应显示为1-s超阈值电流脉冲(图2B)，两者的脉冲模式之间的相似性很明显。在图2C中，显示了几对实验和模拟电池对电流步骤的响应。在每种情况下，对照和模拟轨迹都建立了生理范围内膜反应的密切相似性。在图2D中，通过对远端树突(90到120微米的胞体距离)的聚集突触输入产生树突平台电位，导致电压依赖性NMDA受体的激活，从而在模型神经元中提供持久的反应(如实验(18))。高原反应代表了SPN的基本特性，并且很可能也有助于可塑性。Day等人(41)估计了由于树突树中的反向传播动作电位(图2E，左)导致的Ca2+进入(图2E，右)，它在实验细胞和模拟细胞中都在距胞体约100 μm内脱落。总之，模拟的dSPN与其自然对应物密切对应。
SI附录图S3中的iSPN的呈现方式与图2中的dSPN类似。单个iSPN在其发放特性方面与dSPN 非常相似，尽管如前所述在树突状乔木和固有兴奋性方面存在差异(参见SI附录，图S3A与图2A的比较)。它们平均表现出更高的兴奋性(42)，这从SI附录，图S3C中较低的流变碱可以看出(与图2C比较)。反向传播动作电位引起钙的瞬时流入，与dSPN相比，iSPN的树突中与胞体的距离明显更慢(比较SI附录，图S3E和图2E)。然而，在dSPN和iSPN之间共享响应聚集的谷氨酸能突触输入的平台电位的能力(SI附录，图S3D)。
Simulation of FS Interneurons.
Simulations of LTS Interneurons.
Simulation of ChINs.
Dopaminergic Modulation of SPNs, FSs, LTSs, and ChINs. 纹状体连接和功能的一个重要方面是多巴胺神经支配。模拟的dSPN、FS和LTS配备(参见材料和方法)具有D1型(D1R)的去极化多巴胺受体，而iSPN和ChIN则具有抑制性D2R作为其生物学对应物。图6A显示了当应用多巴胺时dSPNs和FSs的活性增加(灰色线)以及iSPNs和ChINs活性降低的相反效果。图6B比较了不同亚型的实验神经元和模型神经元对多巴胺应用的反应，并肯定了模型神经元的反应与其实验对应物的反应之间的相似性。这些神经调制模型神经元被纳入下面的纹状体微电路模拟。
Distributing Cells and Predicting Intrastriatal Synapse Statistics. 背侧纹状体具有相对均匀的细胞组成，细胞密度遵循每种细胞类型特有的连续空间梯度(61-65)。对于不同皮质和丘脑传入的纹状体功能特殊区域之间没有明确的解剖学区别(66-69)。尽管有越来越多的证据表明背侧纹状体的多方面划分(70-73)，但其功能结构在很大程度上仍未绘制出来。纹状体具有完善的基质细分和纹状体(patch)区室，具有60多种已知分子标记(32)。我们的细胞放置算法支持多个体积，并且基于两个纹状体隔室(71, 72, 74)的高分辨率体积定义，可以将纹状体/基质划分包含在模拟平台的未来版本中。
神经元以适当的细胞密度随机放置在纹状体组织的模拟体积内(图7A-C)，具有小的排除区，以避免胞体重叠。小鼠纹状体约为21.5 mm3 (Allen Mouse Brain Atlas；来自C57BL/6J小鼠的网格数据，如图7A所示)，共有172万个神经元(75)，对应于80500个神经元/mm3的密度。假设47.5% dSPN、47.5% iSPN (6, 76, 77)、1.3% FS、1.1% ChIN (78)和0.8% LTS (79)对细胞群体(图1B)进行细分。因此，模拟中代表了超过98.2%的纹状体神经元。
图1C中所示的纹状体电路对于整个结构是通用的，其连接概率表示在多个实验中建立的平均值(43, 44, 47, 80, 81)。
SPN之间的GABA能连接构成了纹状体内电路连接的大部分，尽管故障率相对较高，dSPN为70%，iSPN为 40% (81, 82)。一般来说，iSPNs比 dSPNs表现出更高的形成突触连接的可能性(距胞体50 μm距离内)：dSPN-dSPN 26%，dSPN-iSPN 6%，iSPN-dSPN 36%，iSPN-iSPN 28% (n = 105) (81)。这种连接模式保留在更大的距离上，细胞胞体之间最多100 μm (n = 294)：7% dSPN-dSPN和4.5% dSPN-iSPN对相对于23% iSPN-iSPN和13% iSPN-dSPN对(43)。
FS 对投射神经元提供强大且非常可靠的抑制(故障率低于1%)，其连接概率偏向dSPN，其具有更密集的树突场，89% FS-dSPN与67% FS-iSPN连接对在100 μm横向距离(43)。FS-SPN突触主要位于近端，它们对SPN的活动有很大的影响(77, 83-85)。
LTS中间神经元在其近端树突上接收来自FS和ChIN的突触接触。FS和LTS之间的连接概率约为14% (44)。LTS的主要传出目标是SPN。轴突末端在20%的SPN (8, 47)上形成对称突触，主要在树突的远端区域和棘上，很大程度上避开了胞体(85-89)。光遗传学实验表明，LTS在远处的ChIN上形成GABA能突触，通过GABAA受体抑制它们(90)。此外，有证据表明LTS可以诱导由一氧化氮介导的胆碱能中间神经元的缓慢去极化(91)。LTS还接受来自皮层的单突触兴奋性输入，但不是来自丘脑(束旁核[PFN])，而是抑制LTS，最有可能通过GABA能THIN (7)和ChIN通过M4毒蕈碱乙酰胆碱受体介导(92)。
ChIN分布相对均匀，在整个纹状体中形成密集的神经细胞(63)。ChIN通过烟碱或毒蕈碱受体影响纹状体回路。ChIN与SPN的连接主要是毒蕈碱，其中M1和M4受体亚型均表达，dSPN表达两种类型，而iSPN主要表达M1受体(93)。ChIN-to-LTS连接包含具有抑制净效应的烟碱和毒蕈碱成分(92) (图1C)。FS中间神经元被烟碱受体激发，但突触前GABA能末端上的毒蕈碱受体减弱抑制输入(94)。来自ChIN的烟碱激发的主要接受者是表达神经胶质形式NPY的中间神经元 (NGF) (95)和表达5HT3a的中间神经元的亚型(7, 47, 96, 97)。
突触放置分为两个步骤(图7D)。在第一步中，基于体素的触摸检测算法标记轴突、树突和胞体在空间中的位置，然后将假定的突触放置在两个不同的轴突和树突过程或胞体非常接近的位置。在第二步中，修剪假定的突触集以匹配实验观察到的连接概率(材料和方法)。
所有这些步骤都是基于概率的，它们一起允许如图8A所示的成对连接概率、耦合对之间的突触数量(图8B)、连接的邻居数量(图8C)以及沿树突的突触密度(图8D)。SI附录中提供了其他纹状体神经元对之间连接的附加图。这种修剪方案类似于Markram et al. (31)的修剪方案。间隙连接以类似的方式处理。
微电路模型的一个优点是它允许我们检查蜂窝和网络级数据的一致性。例如，为了匹配实验观察到的SPN之间成对连接强度的电压偏转(图8A, i 和 ii) (43)，同时保持实验观察到的连接概率(图8A, i 和 ii) (43, 81)，突触强度和故障率(81)，我们不得不减少近端突触的比例。事实上，抑制性SPN-SPN突触位于更远端似乎在文献中得到支持(98)。在LTS到dSPN的情况下，没有关于对之间突触数量的数据，但存在dSPN对相邻LTS的光遗传学激活的响应的数据(90, 99)。为了匹配这些数据，我们必须增加连接概率和突触的数量(图8A, iv)。与图8中所示的信息对应的信息显示在SI附录图S4-S7中的iSPNS、FS、LTS和ChIN的输入中。
Properties of the Dynamic Models of Intra- and Extrastriatal Synapses. 突触的重复激活可导致在短时间内促进或抑制反应。为了表征纹状体内突触(43)以及皮质纹状体和丘脑纹状体突触(100)的动态特性，使用了一种具有20 Hz的8个脉冲的方案，然后是延迟后的恢复脉冲。在gabazine的bath应用期间提取了皮质和丘脑纹状体输入的短期可塑性，以避免局部抑制途径的募集。然后，我们将Tsodyks-Markram模型的参数与动力学相匹配，以匹配实验观察到的促进和抑制。有关详细信息，请参阅材料和方法。
图9A, i-iv显示了来自两侧运动区(M1)、同侧体感区(S1)和丘脑的dSPN的突触输入，图9B中显示了来自dSPN、iSPN和显示了FS到dSPN。实验数据以红色显示，匹配的模拟数据以黑色显示。虽然来自几个来源的dSPN的传入输入令人沮丧，包括对侧M1，但它们正在促进来自丘脑和其他dSPN的输入。iSPNs、FSs、LTSs和ChINs的突触输入的相应数据示例显示在SI附录中，图S8和S9。总之，我们已经为多种类型的突触中的每一种调整了动态特性，以使模型突触与许多输入突触中的每一种的生物学对应物相匹配。
Simulation of the Striatal Microcircuit with Cortical, Thalamic, and Dopaminergic Input. 在图10中，我们整合了先前对细胞和突触特性的模拟，形成了一个纹状体微电路，模拟为一个大规模网络，总共有10000个神经元，按比例代表dSPN、iSPN、FS、LTS和ChIN，详细情况如上面所述(图1-9和SI附录，图S1-S8)。它们分布有适当的细胞密度、树突和轴突分支，以及突触特性(修剪646万个突触后)。该网络由皮质和丘脑谷氨酸能输入驱动，并进行动态匹配实验(图9和SI附录，图S8和S9)。图10A和B显示了一个模拟，其中在整个模拟过程中有一个丘脑和皮质低水平输入。此外，还有一个高级皮层输入，它激活dSPN、iSPN、FS和LTS，但不激活ChIN(图10A和B；皮层命令[crtx cmd])。还以短时间多巴胺能激活(DA)的形式添加了调节信号。在此信号期间，表达D1R的dSPN和FS群体被进一步激活，而表达D2R的iSPN和ChIN被抑制，LTS也是如此。ChIN标志着多巴胺能信号的结束，活动增加(抑制后反弹)。
Discussion
这项研究提供了一个比以往任何时候都具有更大粒度的纹状体微电路模型。我们已经代表了超过98%的纹状体神经元，每个神经元都具有适当的细胞密度、代表性的胞体树突和轴突形态、膜特性、突触连接和短期动力学。因此，我们对两种类型的SPN、ChIN、FS和LTS进行了建模，每一种都有自己特定的膜特性。此外，我们还包括可以针对纹状体内特定模块的皮质、丘脑和多巴胺能输入。虽然目前尚未实现，但可以轻松实现从PPN到中间神经元的选择性谷氨酸能输入，以及从GPe和中脑到纹状体神经元的抑制输入。另一个优势是SPN可以响应持久的树突平台电位，这取决于来自例如皮质纹状体输入的NMDAR激活，这是诱导突触可塑性的重要因素(18, 101)。
因此，我们开发了纹状体的计算机模型初稿，其中大多数类型的神经元在静息条件下用它们的细胞相互作用建模，并有可能从皮层、丘脑和多巴胺系统向整个纹状体或其部分提供输入。读数可以是dSPN促进作用，而iSPN具有抑制作用，尽管它们经常一起被激活，但模式不同(3, 102, 103)。该模型的目的是能够在来自其他输入的同时激活期间测试不同类别中间神经元的不同输入组合。例如，ChIN接收来自丘脑的输入，仅接收来自皮层的微弱输入(100)，它们是纹状体功能的重要参与者。同样，LTS受到丘脑的非突触抑制(7, 47)，但接收来自运动皮层的强输入(61, 100)。PPN的谷氨酸能神经元激活所有中间神经元，但不激活SPN (104)，而且这个列表可以做得很长。我们在SI附录中提供了所有使用的神经元和突触数据的信息链接，并且详细概述了模型构建过程。因此，当新数据积累时，模型可以进一步改进和验证，例如当前定量数据仍然不足的额外中间神经元亚型。例如，用于对不同类型突触投射的网络级别的有效相互作用进行额外定量验证的数据，从不同的神经元间亚群到突触后dSPN和iSPN的池，将非常有价值。
当前平台的局限性是什么？如上所述，某些具有较少详细信息的纹状体中间神经元亚型，例如THIN、NGF和5HT3a中间神经元(47, 96)尚未纳入我们的模拟。根据实验组的数据可用性，可以并且将添加其他类别的中间神经元。ChIN之间的非突触抑制(105)以及较慢的代谢型突触连接，例如通过毒蕈碱受体对胆碱能输入的反应(99)也尚未实现。纹状体/基质划分未在此处表示，但可以包含在模拟平台的未来版本中。突触可塑性尚未实现，这显然是考虑奖励和强化学习时的关键因素。Lindroos等人(106)已经探讨了如何整合受体诱导的影响膜或受体特性的级联反应的例子，并且在未来的工作中也可以引入微电路平台。这些模型的另一个限制是我们没有实现树突棘，它代表了突触可塑性的一个主要结构(长期增强[LTP])，我们也没有模拟突触前长期抑制(LTD)。然而，从计算的角度来看，这将是非常苛刻的，并且到目前为止，这两者都不包括在当代数据驱动的皮质模拟中，包括视觉皮层、小脑或海马微电路(参见例如参考文献30, 31, 107和108)。
关于来自皮层的输入，我们知道皮层的不同区域投射到纹状体的不同部分，并且输入在中脑和脑干投射锥体束神经元(PT)的侧支和具有端脑投射的神经元(IT)之间共享。后者可以将信息从对侧或同侧半球的皮层和纹状体传输到脑干，但不能在更远的尾侧传输到脑干。我们还知道，皮层可以在行为产生的背景下从选定区域提供强大的输入，但是从行为的角度来看，我们对IT和PT神经元的相对贡献以及可能对不同细胞类型的选择性输入的了解仍然不太清楚，但是纹状体平台将允许我们尝试不同的输入组合。
Concluding Remarks. 我们将通过将模型导出到SONATA (109)来促进当前纹状体平台的积极使用，这也使模型可以在EBRAINS大脑模拟基础设施(https://ebrains.eu)上运行。总之，这里介绍的约束良好的微电路模型作为在较低和较高分辨率下模拟现象的平台将是有价值的。例如，可以通过将预测可塑性的受体诱导信号的亚细胞水平模型整合到相关神经元类型的树突区室中来模拟活动依赖性突触可塑性，并且可以探索对网络活动的影响。在即将进行的一项关于作用机制的研究中将报告使用这个详细平台的计算机实验——选择和每个不同神经元群体的贡献(缺失、放大)、突触特性和可塑性。此外，可以从模型中合成局部场电位(LFP)和导致动态现象的其他可测量值。此外，可以实现在疾病(例如，帕金森病，参考文献81)中看到的细胞水平变化，并研究其后果，以更好地了解引起症状的机制，以及预测补偿因素。可以使用模型探索关于纹状体如何执行其功能的假设，并且可以研究假定对支持这种处理很重要的细胞水平机制，例如树突平台电位。最后但并非最不重要的一点是，纹状体建模平台可以与详细的皮质模型相结合(31)，并且可以在各种形式的实验范式中以前所未有的生物学细节水平促进对皮质纹状体相互作用的研究。
Materials and Methods
所有动物程序均按照国家指南进行，并经斯德哥尔摩当地伦理委员会Stockholm Norra djurförsöksetiska nämnd批准，并根据1986年11月24日的欧洲共同体理事会指令(86/609/EEC)，根据G.S. (N12/15)的道德许可。
纹状体微电路的建模包括几个步骤：1）实验数据采集，2）神经元电生理模型的形态重建和优化，3）神经元的放置和突触预测，4）限制突触特性并生成模型的输入，以及 5) 模拟微电路。该纹状体模型托管在EBRAINS (https://kg.ebrains.eu/search/instances/Model/a6458de3-a176-4378-9b03-34a26f5da3bd)中；约束数据和代码可在GitHub (https://github.com/hjorthmedh/Snudda)和HBP平台上公开获得(有关建模和实验的详细信息包含在SI附录中)。