本周最新文献速递20220320
一、精细解读文献 一
文献题目： Genetic associations at regulatory phenotypes improve fine-mapping of causal variants for 12 immune-mediated diseases
不想看英文题目： 调控元件相关表型的遗传关联有助于 12 种免疫介导疾病因果变异位点的精细定位
杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)
研究意义： 因果变异位点的鉴定有助于理解疾病的生物学过程。作者使用来自 BLUEPRINT、GTEx 和 eQTLGen 项目的调控数量性状基因座 (QTL) 精细定位 12 种免疫介导疾病的因果变异位点。
结论：
- 生成调控数量性状基因座 (QTL)的样本主要来自 BLUEPRINT 数据库，包括： 197 个个体、三种免疫细胞类型（ CD14+单核细胞、CD16+中性粒细胞和 CD4 + T 细胞）的转录组、组蛋白和 DNA 甲基化数据；
- 生成的调控 QTL 数量如下所示：
psiQTL指的是 percent-spliced-in QTL
- 为了确定与疾病共享基因座的调控 QTL，作者将上述鉴定的 QTL 与 13 种免疫介导疾病 (IMD) 进行共定位，13 种 IMD 包括：乳糜泻 (CEL)、克罗恩病 (CD)、炎症性肠病 (IBD)、多发性硬化症 (MS)、类风湿性关节炎 (RA)、1 型糖尿病 (T1D)、溃疡性结肠炎 (UC)、强直性脊柱炎 (AS)、幼年特发性关节炎 (JIA)、嗜睡症 (NAR)、原发性胆汁性肝硬化 ( PBC ) 、银屑病( PSO )和系统性红斑狼疮( SLE )；
- 在共定位分析中，总共发现 340 个基因座在至少一种细胞类型中存在共定位（ PP coloc≥ 0.98）；
- 340 个共定位基因座中，有 167 个在三种细胞类型的调控 QTL 中均有共定位信号；
- 随后作者针对共定位信号构建了精细映射可信集 (CS)以进一步对因果变异位点进行精细定位，为了与 GWAS 变异位点具有可比性，作者只纳入了 340 个基因座中的 124 个基因座进行精细定位；
- 在 124 个基因座的 CS 中：1）QTL 和 IMD 之间共享 1,682 个变异位点，分别对应于所有 QTL 的大约 2/3 和所有 IMD 的 1/3; 2) 1,059 个变异位点仅存在于 QTL CS 中（QTL 特有的）；3) 3,220 个变异位点仅存在于 IMD 中（ IMD 特有的)；
- 共享的 1,682 个变异位点后验概率得分更高，其次是调控 QTL 特有的，最后是 IMD 特有的；
- 功能预测得分也表明调控 QTL CS 中的变异位点比 IMD CS 变异位点在功能上更加富集，这一现象在小于 20 个变异位点的 CS 集中更加明显，说明调控 QTL 富集了更多具有功能的变异位点，使用调控 QTL 有助于 GWAS 找到因果变异位点；
- 以 ITGA4 基因座为例，该基因座同时与 IBD GWAS、eQTL、hQTL(H3K27ac) 和 hQTL(H3K4me1) 共定位。在该基因座的 CS 集中，IBD GWAS、eQTL、hQTL(H3K27ac) 和 hQTL(H3K4me1) 分别包含了 11 、2、5 和 3 个变异位点。功能性评分和精细定位分析显示 rs1375493 在该基因座具有 IBD GWAS、eQTL、hQTL(H3K27ac) 和 hQTL(H3K4me1)信号，且功能性得分最高；
- 对 rs1375493 进行大规模平行报告基因分析 (MPRA)。与精细定位的结果一致，MPRA 发现 rs1375493 具有增强子活性和等位基因特异性表达 (ASE)能力，表明 rs1375493 是该基因座潜在的因果变异位点；
- 调控 QTL 有助于 GWAS 因果变异位点精细定位的另一个例子是 MS 和 T1D 疾病上的 BACH2 基因座，该基因座同时与 eQTL、psiQTL、hQTL（H3K27ac）和 mQTL 共定位，随后的精细定位证明 rs72928038 为该基因座上的因果变异位点；
亮点： 分析思路值得借鉴，非常欣赏这篇文章对 share 和 specific 进行分层分析的方式；
局限： 这篇文章是建立在一个 CS 集中只有一个因果变异位点的分析框架之下。显然，一个 CS 集不会只有一个因果变异位点，这是目前方法所限制的。对这方面感兴趣的可以移动到本文推荐的另一篇文章 Multiple causal variants underlie genetic associations in humans，在第三 part 。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01025-y
公开的资料：
- All QTL summary statistics：
https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001005199
https://ega-archive.org/datasets/EGAD00001005200
- code:
https://github.com/teamsoranzo/QTL_IMD_Finemap
二、精细解读文献 二
文献题目： Identifying causal genes for depression via integration of the proteome and transcriptome from brain and blood
不想看英文题目： 通过整合大脑和血液中的蛋白质组和转录组识别抑郁症致病基因
杂志和影响因子： Mol Psychiatry (IF: 15.99; Q1)
研究意义： 全基因组关联研究 (GWAS) 鉴定了多个抑郁症的风险基因。然而，对于理解抑郁症的分子机制和药物靶点在很大程度上是未知的。为了解决这个问题，作者通过孟德尔随机化 (MR)、贝叶斯共定位等对大脑和血液蛋白和表达数量性状基因座 (QTL) 数据进行整合，探究抑郁症潜在的因果基因。分析框架流程如下：
结论：
- 整合大脑 pQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析，鉴定了 8 个潜在的因果基因；
- 整合大脑 eQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析重复验证，总共重复出 8 个基因中的 3 个：RAB27B, GMPPB 和 TMEM106B；
- 整合血液 pQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析，鉴定了 5 个潜在的因果基因；
- 整合血液 eQTLs 和抑郁症 GWAS 数据进行 MR 分析重复验证，总共重复出 5 个基因中的 2 个：NEGR1 和 TMEM106B；
- 综上，只有 TMEM106B 基因是在四种分析中均显著的：
- 对上述四种分析鉴定的基因/蛋白质进行蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)分析，发现基于大脑的基因 PSMB4 和 P2RX7 以及基于脑/血液的基因 TMEM106B 可通过基于血液的基因 SNCA 桥接
- 另外，MR 鉴定的三个重要风险基因（TMEM106B、PSMB4 和 NEGR1）和 6 个抗抑郁药靶标亦可形成 PPI 网络；
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-022-01507-9
公开的资料：
- pQTL:
https://doi.org/10.7303/syn23627957
https://doi.org/10.7303/syn24172458
- eQTL:
https://cnsgenomics.com/software/smr/#eQTLsummarydata
https://gtexportal.org/home/datasets
https://www.eqtlgen.org/cis-eqtls.html
三、其他文献推荐
下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；
文献题目： A single-cell atlas of human and mouse white adipose tissue
不想看英文题目： 人和小鼠白色脂肪组织的单细胞图谱
杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04518-2
文献题目： Reproducible brain-wide association studies require thousands of individuals
不想看英文题目： 产生可重复的全脑关联研究需要数千个样本
杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04492-9
文献题目： Multiple causal variants underlie genetic associations in humans
不想看英文题目： 多个因果变异位点是人类遗传关联的基础
杂志和影响因子： Science (IF: 41.845; Q1)
文章链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj5117
文献题目： An integrated framework for local genetic correlation analysis
不想看英文题目： 局部遗传相关性分析的综合框架
杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 38.33; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-022-01017-y
文献题目： Structural analysis of 3’UTRs in insect flaviviruses reveals novel determinants of sfRNA biogenesis and provides new insights into flavivirus evolution
不想看英文题目： 昆虫黄病毒 3'UTR 的结构分析揭示了 sfRNA 发生的决定因素，并为黄病毒进化提供了新的见解
杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-28977-3
文献题目： Trajectory of immune evasion and cancer progression in hepatocellular carcinoma
不想看英文题目： 肝细胞癌免疫逃逸和癌症进展轨迹
杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29122-w
文献题目： Genome-wide maps of nucleolus interactions reveal distinct layers of repressive chromatin domains
不想看英文题目： 核仁相互作用的全基因组图谱揭示了不同层面的抑制染色质结构域
杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-29146-2
文献题目： Exaggerated false positives by popular differential expression methods when analyzing human population samples
不想看英文题目： 分析人群样本时，主流的差异表达分析方法存在较大假阳性
结论： 主流的 DESeq2 和 edgeR 在差异表达分析时具有较高的错误发现率。对于大规模的 RNA-seq 研究，作者建议使用 Wilcoxon 秩和检验。
杂志和影响因子： Genome Biol (IF: 10.81; Q1)
文章链接：
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-022-02648-4
四、工具或资源类介绍
文献题目： Expanding the DNA-encoded library toolbox: identifying small molecules targeting RNA
不想看英文题目： 扩展 DNA 编码库工具箱：鉴定靶向 RNA 的小分子
杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)
文章链接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac173/6548408
文献题目： Predicting exon criticality from protein sequence
不想看英文题目： 基于蛋白质氨基酸序列预测外显子跳跃
杂志和影响因子： Nucleic Acids Res (IF: 11.501; Q1)
文章链接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac155/6548300
文献题目： A Bayesian method to cluster single-cell RNA sequencing data using Copy Number Alterations
不想看英文题目： 通过拷贝数变化对单细胞 RNA 测序数据进行聚类的贝叶斯方法
杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)
文章链接：
文献题目： RevUP, an online scoring system for regulatory variants implicated in rare diseases
不想看英文题目： RevUP: 罕见疾病相关的调控变异位点的在线评分系统
杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)
文章链接：
https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article/doi/10.1093/bioinformatics/btac157/6548794
文献题目： Learning deep features and topological structure of cells for clustering of scRNA-sequencing data
不想看英文题目： 学习细胞的深层特征和拓扑结构对 scRNA 测序数据进行聚类
杂志和影响因子： Brief Bioinform (IF: 11.62; Q1)
文章链接：
文献题目： A review of SNP heritability estimation methods
不想看英文题目： 综述：SNP 遗传度评估方法
杂志和影响因子： Brief Bioinform (IF: 11.62; Q1)
文章链接：
致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX
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