达标式减量策略又一例证(STRASS研究)

标签: 类风湿关节炎; T2T策略; TNF抑制剂; 药物减停; STRASS研究

达标式减量策略又一例证(STRASS研究): RA维持期个体化减停TNF拮抗剂是可能的

电邮发布日期: 2016年1月20日

生物制剂显著改善类风湿关节炎(RA)患者的炎症症状并抑制关节骨破坏,但目前还不能根治疾病。已有一些研究探讨了RA患者获得缓解后生物制剂减量或停药的可能性。大部分停用生物制剂的患者的结局是疾病复发或关节结构损伤加重。减少剂量可能是一种替代的方法,其中理论可行性较好的是延长给药间隔。为了探讨其实用性,法国学者Fartrel等人发起的一项多中心研究——STRASS研究,就是要看看RA持续缓解6个月以后,拉长TNF拮抗剂给药间隔能否维持疗效。该研究已发表于欧洲抗风湿病联盟(EULAR)官方期刊《风湿病年鉴》2016年第一期(Fautrel B, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:59–67.)。

STRASS研究的入组条件包括患者接受TNF拮抗剂标准剂量(依那西普50mg/周,阿达木单抗40mg/每2周)治疗超过1年(可以单药,也可以联合传统DMARD),糖皮质激素剂量小于5mg/日,目前持续临床缓解状态已超过6个月,并且1年内X线摄片放射学无进展。入组后,患者按1:1随机分为2组,其一继续用原方案即TNF拮抗剂足量治疗(M组),另一组按既定方案逐渐拉长TNF拮抗剂给药间隔(S组)。每3个月随访1次,共随访18个月。

STRASS试验设计的一个亮点是提出达标式拉长给药间隔,即每3个月根据DAS28评分来决定是否拉长给药间隔(图1):

（1）如果能维持DAS28≤2.6,就继续拉长给药间隔;

（2）如果DAS28>2.6且自上次随访变化值小于0.6,维持给药间隔不变;

（3）如果DAS28>2.6且自上次随访变化值大于0.6,就调回上次有效给药间隔。

 图1. STRASS试验设计示意图(达标式减量)
                   

本研究采用了2种TNF拮抗剂,依那西普和阿达木单抗。既定的给药间隔拉长方案如图1。以依那西普为例,筛选期(V0)即入组前剂量为每周50mg,从基线(V1)至V2和V3分别减为每10天、14天和21天给予50mg, V4即随访9个月之后就停用TNF拮抗剂(图1)。

本研究预计入组250例患者,但限于经费以及入组速度不理想,在2008年9月-2011年1月间只入组了137例患者(S组64例, M组73例)。平均年龄55岁,女性占78%,平均病程9.5年,有骨侵蚀的患者比例为88%,类风湿因子(RF)阳性率68%, DAS28=1.8, HAQ=0.4。仅2.7%的患者用过传统DMARDs,使用依那西普和阿达木单抗的比例分别为54%和46%, 75%的患者联合应用TNF拮抗剂和一种传统DMARD。

STRASS研究的主要观察终点是比较S组与M组18月DAS28与基线DAS28连线的斜率的差异,以此判断两组疗效是否相当。主要分析是比较斜率的标准化差异(standardized difference,即用斜率除以斜率差异的标准差(standard deviation, SD))。结果显示, 18个月期间,拉长给药间隔组与足量组DAS28未表现出等效性(图2),标准化差异仅19%(95%CI: -5%~46%), 95%可信区间的上限超过了非劣预设界值(-30%, 30%)。相应的, DAS44及反映关节功能的HAQ演变也有相似的特点。

 图2. 拉长给药间隔组与继续足量组在18个月随访期间DAS28评分演变

   
            注:组间差异并不显著,但未达到优效

随访至18月时, S组有13例患者(20.3%)恢复至足剂量,即不能减量。48例患者(75%)拉长给药间隔或停药,其中25例实现9个月后停药(39.1%),有10例(15.6%)可以实现V3(即依那西普每21天给药一次),可以拉长至V2(每14天)和V1 (每10天)给药的患者例数分别为7例(10.9%)和6例(9.4%)。

本研究的复发定义为当前DAS28>2.6且较前次随访加重(ΔDAS28>0.6)。S组复发风险显著高于M组(风险比(HR)为2.37(95%CI: 1.47, 3.83); p=0.0004)。S组有49例复发(76.6%),基线时有18例复发, V1、V2和V3减量段的复发例数分别为7例、7例和14例, 9个月停药时有1例复发。M组仅有34例复发(46.5%)。S组和M组复发的中位时间分别为9个月和18个月(图3)。校正所有潜在混淆因素之后,与复发相关的因素有:拉长给药间隔(HR: 2.74, 95%CI: 1.53-4.92)、IgM-RF阳性(HR: 1.99, 95%CI: 1.03-3.83)以及基线HAQ(HR: 2.07, 95%CI: 1.23-2.49)。

 图3. 拉长给药间隔组与继续足量组的无复发生存曲线

尽管拉长给药间隔组的复发率高,但18个月内两组放射学进展无明显差异, S组放射学无进展(ΔmTSS≤1)的比例为66%, M组为69%(p=0.8)。两组均无结构性损伤进展可能是由于升高的疾病活动度及时得到了纠正。

两组发生不良事件的患者比例相近(M组70%, S组72%),发生严重不良事件的患者比例也相近(M组14%, S组9%)。

STRASS试验的局限性:

1.预计样本量需要250例患者,而实际入组了137例患者。缓解期RA患者主要就诊于社区风湿病诊所而非大学附属医院可能是患者招募不足主要的原因。其他可能的原因包括(1)医生和/或患者不愿意减停药物,导致违背研究方案的例数较多; (2)入组条件要求临床缓解而非低疾病活动度RA患者。

2.由于此试验是非盲试验,可能会导致一些主观的偏差。

3.这种减停策略可能对抗药抗体的产生有一定的影响,从而增加了二次失败的风险等。

STRASS研究应用达标式减量策略为接受皮下注射TNF拮抗剂以维持临床缓解的长病程RA患者探索了最低有效剂量/给药间隔。由于患者招募不足,无法验证非劣效性的假设。但研究者认为,这样的达标式减停策略对临床实际应用而言还是可行的,复发病情活动度是患者和医生都能接受的,而且复发病情也在TNF拮抗剂恢复到上次有效给药间隔后得到控制。拉长给药间隔组超过1/4患者疾病没有复发,这预示了需要更多的研究来探讨哪些RA患者能从拉长给药间隔中获益。